L’équipe di ricerca guidata da Tatiana Petrova, professoressa ordinaria presso la Facoltà di biologia e medicina (FBM) dell’Università di Losanna, riferisce che i danni alla mucosa intestinale provocati dalla chemioterapia alterano la disponibilità di sostanze nutritive per i batteri intestinali, modificano la composizione del microbiota e aumentano la produzione di acido indolo-3-propionico (IPA), un metabolita microbico derivato dal triptofano.
Invece di agire a livello locale, l’IPA funge da messaggero sistemico. Migra dall’intestino al midollo osseo, dove riprogramma la produzione di cellule immunitarie. Livelli elevati di IPA influenzano la mielopoiesi e riducono la formazione di monociti immunosoppressori, che favoriscono l’evasione immunitaria e la crescita di metastasi.
«Ci ha sorpreso vedere come un effetto indesiderato, spesso ritenuto un danno collaterale della chemioterapia, possa attivare una reazione sistemica così strutturata. Modificando il microbiota intestinale, la chemioterapia innesca una cascata di eventi che riprogrammano il sistema immunitario e rendono l’organismo meno accogliente per le metastasi» afferma Ludivine Bersier, prima autrice dello studio.
Questa ristrutturazione del sistema immunitario rafforza l’attività dei linfociti T e modifica le interazioni immunitarie nelle nicchie metastatiche, in particolare nel fegato. Nei modelli preclinici ha indotto uno stato resistente alle metastasi.
I risultati sperimentali trovano conferme anche presso i pazienti. La rilevanza clinica è dimostrata da dati di pazienti raccolti in collaborazione con il dottor Thibaud Koessler (Ospedale universitario di Ginevra, HUG). In pazienti con cancro intestinale, livelli più elevati di IPA circolanti nel sangue dopo una chemioterapia sono associati a valori più bassi dei monociti, una caratteristica a sua volta associata a migliori probabilità di sopravvivenza.
«Questo lavoro dimostra che gli effetti della chemioterapia vanno molto oltre l’azione sul tumore stesso. Grazie alla scoperta di un asse funzionale che unisce l’intestino, il midollo osseo e le metastasi, abbiamo portato alla luce meccanismi sistemici che possono essere utilizzati per arginare stabilmente la progressione delle metastasi» puntualizza Tatiana Petrova, autrice corrispondente dello studio.
Questa ricerca è stata finanziata da diverse istituzioni di promozione della ricerca, tra cui il Fondo nazionale svizzero e la fondazione Ricerca svizzera contro il cancro. Un tandem grant della ISREC Foundation ha sostenuto la stretta collaborazione tra la ricerca clinica e di base, sotto la guida di Tatiana Petrova all’Università di Losanna e Thibaud Kossler all’HUG. Il progetto parte dal presupposto che la chemioterapia possa indurre una forma di «memoria» biologica, mediata da metaboliti prodotti dal microbiota intestinale e capaci di inibire in modo duraturo la crescita di metastasi.
Nel loro insieme, questi risultati indicano la presenza di un asse finora sottovalutato tra l’intestino, il midollo osseo e le metastasi epatiche, attraverso il quale la chemioterapia può produrre effetti sistemici duraturi, aprendo nuove strade per lo sfruttamento dei metaboliti del microbiota come strategie adiuvanti volte a limitare le metastasi.
Testo: Carine Dournes Söhnlein, Centre hospitalier universitaire Vaudois
Comunicato stampa:Chemotherapy rewires gut bacteria to curb metastasis | EurekAlert!
Numero del progetto: KFS-4895-08-2019, MD-PhD-5089-06-2020