Per molto tempo l’uomo è stato la misura di tutte le cose. Solo di recente gli esperti di medicina dei tumori hanno iniziato a prendere in considerazione le differenze tra i sessi, imparando in questo modo a trattare meglio le malattie.
Per molto tempo l’uomo è stato la misura di tutte le cose. Solo di recente gli esperti di medicina dei tumori hanno iniziato a prendere in considerazione le differenze tra i sessi, imparando in questo modo a trattare meglio le malattie.
Oggi l’idea sembra quasi surreale, ma fino a quasi vent’anni fa gli esperti partivano dal presupposto che ci fosse un modello unico di corpo umano. Per molto tempo, in medicina il corpo maschile era semplicemente la norma. «In passato, uomini e donne erano considerati uguali, punto» constata Anna Dorothea Wagner, responsabile dell’ambulatorio per i tumori gastrointestinali dell’Ospedale universitario di Losanna. «Ovviamente non è mai stato vero».
C’è un’espressione inglese meravigliosamente concisa, sintetica e azzeccata: «Every cell is sexed, every person is gendered». Ossia, il sesso è una caratteristica biologica, mentre le persone sono caratterizzate dal loro genere, che ha una connotazione sociale. Oggi un numero sempre maggiore di ricercatori è attento a questa tematica ed emerge più chiaramente che le differenze sia di sesso sia di genere svolgono un ruolo importante nelle malattie tumorali.
«Il melanoma è un esempio particolarmente calzante dei differenti effetti del sesso e del genere» hanno scritto Wagner e colleghi in un articolo in cui hanno riassunto i risultati di un workshop della Società europea di oncologia medica del 2018 dedicato alle differenze di genere poco considerate. «Gli uomini sono meno attenti alle alterazioni della pelle, sono meno consapevoli del rischio di cancro della pelle e si fanno controllare meno rispetto alle donne» si legge nel documento del gruppo di esperti coordinato da Wagner. «Tutti questi fattori portano a una diagnosi mediamente più tardiva».
Coerentemente, un’analisi dei dati di quasi 12 000 pazienti con melanoma riportati nel registro dei tumori di Monaco di Baviera ha mostrato che gli uomini spesso avevano tumori cutanei di dimensioni maggiori rispetto alle donne. In particolare sul tronco, poiché gli uomini sono più propensi delle donne a esporre il torace nudo al sole. Come dimostrano i dati del registro, la prognosi degli uomini è nettamente peggiore.
Questa correlazione infausta è rimasta soprendentemente valida anche dopo che i ricercatori hanno rimosso statisticamente tutti i fattori inerenti alle dimensioni e allo stadio di sviluppo dei tumori. «Una caratteristica legata al sesso biologico sembra influire in larga misura sulla progressione e sul tasso di sopravvivenza nel melanoma» si legge nel rapporto dell’analisi. Anche in esperimenti su topi è stato evidenziato che, dopo l’iniezione di cellule di melanoma in animali maschi, si sono sviluppate più metastasi epatiche che nei topi femmina. «Il motivo non è del tutto chiaro» ammette Wagner, citando studi che suggerirebbero un effetto protettivo degli ormoni sessuali femminili.
Probabilmente questo effetto protettivo ha anche un ruolo nella constatazione che al mondo si ammalano di cancro molti più uomini che donne. In praticamente tutti i tumori presenti in entrambi i sessi la percentuale di maschi colpiti è nettamente superiore a quella delle donne. Ovviamente questo non vale per i tumori specifici di un sesso, come il cancro della prostata, del seno, dell’utero e dell’ovaio.
Oltre alle differenze di comportamento e nel sistema ormonale, gli specialisti propongono come possibili spiegazioni anche le differenze tra uomini e donne nella composizione della flora intestinale e nelle dinamiche del sistema immunitario. Un’indicazione del fatto che il sistema immunitario delle donne reagisca con maggior vigore rispetto a quello degli uomini è anche la sproporzione di donne colpite da malattie autoimmuni come la sclerosi multipla o le malattie infiammatorie croniche dell’intestino.
Inoltre, alcuni geni oncosoppressori, ossia geni che impediscono a una cellula di diventare maligna, sono localizzati sul cromosoma X. Le cellule femminili, a differenza di quelle maschili, hanno due cromosomi X. In realtà, durante lo sviluppo embrionale uno dei due cromosomi X viene disattivato in ogni cellula, ma con il tempo circa un terzo o un quarto dei geni oncosoppressori sfugge a questa inattivazione. Grazie a ciò molte cellule femminili possono ricorrere a una copia di sicurezza nel caso in cui, con il tempo, la funzione di uno di questi geni vada persa a causa di una mutazione.
Wagner spiega che, dal punto di vista genetico, si può parlare di una chiara divisione in due sessi, ma allo stesso tempo esistono anche molte somiglianze tra uomini e donne, poiché le espressioni di molte caratteristiche si sovrappongono. «Tuttavia, spesso si riscontrano differenze nella distribuzione delle variabili» afferma l’esperta. Per esempio, le donne hanno una percentuale di grasso maggiore rispetto agli uomini, che invece di solito hanno più muscoli: la cosiddetta massa magra rappresenta circa l’80 % del peso corporeo negli uomini e circa il 65 % nelle donne.
Purtroppo, nella pratica clinica questa differenza non viene ancora presa in considerazione, per esempio quando si tratta di dosare la chemioterapia. I medici calcolano la superficie corporea di un paziente o di una paziente per determinare la dose di molti farmaci antitumorali. È ovvio che una persona che pesa 150 chilogrammi ha bisogno di una dose maggiore rispetto a una di soli 60 chilogrammi. Tuttavia l’efficacia di un medicamento non dipende solo dalla sua quantità, ma anche da quanto a lungo esercita la sua azione, ossia dalla velocità alla quale il medicamento viene metabolizzato e degradato nell’organismo.
Qui entrano in gioco le diverse percentuali di tessuto muscolare e adiposo. L’attività metabolica delle cellule muscolari è infatti molto più intensa di quella delle cellule adipose. La percentuale più elevata di grasso corporeo nelle donne fa sì che molti principi attivi chemioterapici circolino nel sangue più a lungo che negli uomini. «Questo è un motivo importante per cui nelle donne osserviamo più effetti collaterali – e spesso anche più forti – in confronto agli uomini» dichiara Berna Özdemir, caposervizio di oncologia medica presso l’Inselspital di Berna. Il termine «effetto indesiderato» non suona così drammatico, precisa Özdemir, ma poiché molti di questi medicamenti sono sostanze molto potenti, una quantità eccessiva può arrivare a mettere in pericolo la vita.
«È noto da decenni che molte più donne soffrono di effetti indesiderati della chemioterapia rispetto agli uomini» afferma la specialista bernese. Secondo lei, l’evidenza dimostra che «nell’adeguare la dose individuale non dovremmo basarci sulla superficie corporea o sul peso, ma sulla massa magra». Özdemir e Wagner, con altri colleghi europei e statunitensi, hanno recentemente pubblicato uno studio in cui riassumono le conoscenze attuali sulla velocità di metabolizzazione di 99 diversi medicamenti antitumorali nell’organismo. Per 22 di queste sostanze, i ricercatori hanno trovato indizi di differenze specifiche tra i generi. In tutti questi casi, senza eccezioni, il livello del farmaco nel sangue è diminuito molto più lentamente nelle donne che negli uomini.
A differenza di molti altri medicamenti, nei quali un raddoppio o persino una triplicazione della dose non ha serie conseguenze, i farmaci usati contro i tumori hanno una cosiddetta finestra terapeutica ristretta. In altre parole, vi è un intervallo molto breve tra la concentrazione alla quale il medicamento inizia a essere efficace e la concentrazione alla quale diventa tossico. La conseguenza di una finestra così ristretta è che anche piccole differenze di dose incidono sul rapporto tra beneficio e rischio di una sostanza.
In teoria, il dosaggio di un medicamento dovrebbe garantire il rapporto più vantaggioso possibile tra l’efficacia e la tossicità alla maggior parte dei pazienti. Tuttavia, i dosaggi delle chemioterapie vengono definiti sulla base di studi clinici a cui partecipano in prevalenza persone di sesso maschile. «Questi studi non sono progettati per individuare dosaggi ottimali potenzialmente diversi tra uomini e donne» constata Özdemir. «Purtroppo, quindi, ci mancano i dati necessari per somministrare dosi che tengano conto delle differenze di sesso».
Inoltre, negli studi di omologazione di nuovi medicamenti, gli effetti indesiderati continuano a non essere suddivisi per sesso. Chi volesse farlo a posteriori farebbe un’enorme fatica solo per riuscire ad accedere ai dati, lamenta la specialista. Pertanto c’è ancora molto da fare. Ciò nonostante, Özdemir constata che almeno l’opinione pubblica è diventata più attenta a questo tema negli ultimi anni. Quando studiava medicina si parlava ancora di «sintomi atipici» che si manifestavano eventualmente nelle donne. Oggi c’è un interesse molto maggiore a integrare le differenze specifiche di genere nello studio della medicina. «In molte università l’argomento viene portato precocemente all’attenzione degli studenti».
Özdemir sottolinea il fatto che adottare un approccio più attento al genere nelle terapie contro il cancro è vantaggioso per tutti, ossia donne, uomini e tutte le persone non binarie. Cita come esempio l’osteoporosi: «Sappiamo che le donne affette da cancro del seno hanno un rischio più elevato di osteoporosi a causa della terapia antiormonale, per cui beneficiano di misure preventive» spiega l’esperta. Lo stesso vale in realtà anche per gli uomini con cancro della prostata, anch’essi sottoposti a terapia antiormonale. «Tuttavia nel carcinoma prostatico si tende a dimenticare il rischio di osteoporosi: non ci pensano i pazienti e nemmeno i medici».
Nel rapporto del workshop sulle differenze di genere del 2018, Wagner, Özdemir e gli altri autori citano un altro esempio di come anche gli uomini possano beneficiare di una medicina più sensibile al sesso e al genere: uno studio sulla terapia dei linfomi ha evidenziato che un medicamento all’epoca nuovo, il rituximab, migliorava il tasso di sopravvivenza in misura molto più marcata nelle donne che negli uomini. I ricercatori hanno attribuito la differenza alla degradazione più lenta del rituximab e quindi a una durata d’azione più lunga. Infatti, in seguito hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza dal linfoma aumentava anche negli uomini incrementando la dose.
«Oggi parliamo tutti di oncologia di precisione. Spesso inseguiamo rare mutazioni di geni la cui importanza non è del tutto chiara» afferma Wagner. «Ma questo non deve distrarci dalla necessità di considerare anche l’influenza di variabili biologiche fondamentali come il sesso o l’età». Sono proprio queste variabili basilari che spesso generano differenze sostanziali nei risultati dei trattamenti.
A differenza delle mutazioni e dei cosiddetti biomarcatori, che possono essere rilevati soltanto con esami costosi, il sesso è un fattore importante per la risposta e la tossicità di un trattamento che è determinabile senza sforzo e senza spendere un soldo. «Questo fattore non deve più essere ignorato, ma al contrario compreso meglio e sfruttato» scrivono Özdemir und Wagner. «Dobbiamo chiederci cosa possiamo imparare dalle differenze di sesso e di genere per personalizzare ulteriormente le decisioni terapeutiche e migliorare il rapporto tra efficacia ed effetti indesiderati nel maggior numero possibile di pazienti di tutti i sessi» conclude Wagner.
