I meccanismi che regolano il potenziale metastatico delle cellule tumorali rimangono in gran parte sconosciuti. Utilizzando cellule di tumori del colon, gli scienziati dell’Università di Ginevra hanno prima identificato i criteri che influenzano il rischio di metastasi e poi le firme di espressione genica che possono essere utilizzate per valutare la probabilità di metastasi.
Successivamente, il team ha creato uno strumento di intelligenza artificiale (MangroveGS) in grado di trasformare questi dati in previsioni per numerosi tumori con un’affidabilità senza pari. Questi risultati, pubblicati su Cell Reports, aprono la strada a una gestione più precisa e alla scoperta di nuovi bersagli terapeutici.
“Spesso attribuiamo l’origine del cancro a ’cellule anarchiche’ ", spiega Ariel Ruiz i Altaba, professore ordinario presso il Dipartimento di Medicina Genetica e dello Sviluppo della Facoltà di Medicina dell’Università di Ginevra, che ha guidato questa ricerca. “Tuttavia, dobbiamo intendere il cancro più come una forma di bypass dello sviluppo, perché i cambiamenti genetici ed epigenetici risvegliano programmi che erano stati soppressi durante lo sviluppo dell’organismo e dei suoi tessuti, dando origine a un tumore”.
Quindi, lungi dall’essere un incidente anarchico, il cancro risponde a un programma ordinato. La sfida è trovare le chiavi per comprenderne la sua logica e la sua forma. E, nel caso delle metastasi, identificare le caratteristiche delle cellule che si separeranno dal tumore per crearne un altro in un altro punto del corpo.
“Dopo l’addestramento, il modello ha raggiunto un’accuratezza vicina all’80% nel prevedere l’insorgenza di metastasi e recidive di cancro al colon”.
Rintracciare le cellule metastatiche
Le metastasi sono ancora la principale causa di morte per la maggior parte dei tumori, in particolare quelli del colon, della mammella e del polmone. Attualmente, il primo segno rilevabile del processo metastatico è la presenza di cellule tumorali circolanti nel sangue o nel sistema linfatico. Ma a quel punto è già troppo tardi per impedire la loro diffusione. Inoltre, sebbene le mutazioni che portano alla formazione del tumore originario siano ben note, nessuna alterazione genetica singola può spiegare perché, in generale, alcune cellule migrano e altre no.
«La difficoltà sta nel riuscire a dettagliare l’identità molecolare completa di una cellula, un’analisi che la distrugge, osservando al contempo la sua funzione, che richiede che rimanga in vita», spiega il professor Ruiz i Altaba.
«Per fare ciò, abbiamo isolato, clonato e coltivato cellule tumorali», aggiunge Arwen Conod, assistente senior presso il Dipartimento di Medicina Genetica e Sviluppo della Facoltà di Medicina dell’Università di Ginevra e co-primo autore dello studio. «Questi cloni sono stati poi valutati in vitro e in un modello murino per osservare la loro capacità di migrare attraverso un vero filtro biologico e generare metastasi.»
L’analisi dell’espressione di diverse centinaia di geni, condotta su una trentina di cloni derivati da due tumori primari del colon, ha permesso di identificare gradienti di espressione genica strettamente correlati al loro potenziale migratorio. In questo contesto, la valutazione precisa del potenziale metastatico non dipende dal profilo di una singola cellula, ma dalla somma delle interazioni tra le cellule tumorali correlate che formano un insieme.
Un algoritmo di previsione ultra-affidabile
Le firme di espressione genica ottenute sono state integrate in un modello di intelligenza artificiale sviluppato dal team di Ginevra.
«La grande novità del nostro strumento, chiamato "Mangrove Gene Signatures" o "MangroveGS", è che utilizza decine, addirittura centinaia, di firme geniche.
Ciò lo rende particolarmente resistente alle variazioni individuali», spiega Aravind Srinivasan, assistente presso il Dipartimento di Medicina Genetica e Sviluppo della Facoltà di Medicina dell’Università di Ginevra e coautore principale di questo studio.
Dopo l'addestramento, il modello ha raggiunto un'accuratezza vicina all'80% nella previsione dell'insorgenza di metastasi e recidive del cancro al colon, un risultato di gran lunga superiore a quello degli strumenti esistenti. Inoltre, le firme derivate dal cancro al colon possono prevedere il potenziale metastatico di altri tumori, come quelli allo stomaco, ai polmoni e alla mammella.
Un grande passo avanti per la clinica e la ricerca
Grazie a MangroveGS, è sufficiente un campione di tumore: le cellule possono essere analizzate e il loro RNA sequenziato in ospedale, mentre il punteggio di rischio metastatico viene rapidamente trasmesso agli oncologi e ai pazienti tramite un portale Mangrove criptato che analizza i dati in forma anonima.
«Queste informazioni permetteranno di evitare un eccesso di trattamento dei pazienti a basso rischio, limitando così gli effetti collaterali e i costi inutili, e di intensificare il monitoraggio e il trattamento di quelli a rischio molto elevato», aggiunge Ariel Ruiz i Altaba.
«Inoltre, offre la possibilità di ottimizzare la selezione dei partecipanti agli studi clinici, riducendo il numero di volontari necessari e aumentando la potenza statistica degli studi, con un beneficio terapeutico per i pazienti che ne hanno più bisogno.»
Questo lavoro è stato realizzato con il sostegno del Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca Scientifica (FNS), della Fondazione Ricerca Svizzera contro il cancro e del DIP dello Stato di Ginevra.
Ulteriori informazioni
- Comunicato stampa: An AI to predict the risk of cancer metastases (francese o inglese)
- Pubblicazione: Emergence of high-metastatic potentials and prediction of recurrence and metastasis
Numero di progetto: KFS-4965-02-2020