Il cancro del pancreas è particolarmente insidioso: questo tumore forma uno strato denso e fibroso di tessuto connettivo che lo circonda come uno scudo protettivo. Perciò per i farmaci e le cellule immunitarie è più difficile raggiungerlo. Un gruppo di ricerca dell’Università di Zurigo ha ora sviluppato un nuovo tipo di vaccino che attacca specificamente queste strutture ricche di fibre nell’ambiente tumorale, creando così nuove speranze di trattamento.
Il cancro del pancreas è una delle forme tumorali più letali in Svizzera e causa circa 1400 decessi all’anno. Nonostante i progressi della medicina, la prognosi del cancro del pancreas rimane infausta: circa l’87 per cento delle persone colpite muore entro cinque anni dalla diagnosi. Una delle ragioni principali è l’elevata resistenza di questo tipo di tumore alle forme di terapia esistenti, non da ultimo a causa della sua struttura speciale e schermata.
Una caratteristica centrale del cancro del pancreas è la fibrosi, una proliferazione patologica di tessuto connettivo denso intorno al tumore. Questo indurimento si comporta in modo simile a una cicatrice interna. Impedisce il flusso sanguigno e impedisce alle cellule immunitarie o ai farmaci di raggiungere e combattere efficacemente le cellule tumorali. La fibrosi è causata principalmente dai cosiddetti fibroblasti associati al cancro (CAF). I fibroblasti sono cellule del tessuto connettivo che producono componenti importanti come le proteine (ad esempio, il collagene), garantendo così la stabilità e la struttura del tessuto. Nell’ambiente tumorale, tuttavia, i CAF oltre a promuovere la crescita del tumore, aumentano anche la resistenza alla terapia e le metastasi.
Nonostante il loro ruolo chiave nell’ambiente tumorale, non esistono approcci terapeutici mirati contro i CAF. Gli attuali approcci si concentrano principalmente sulle cellule tumorali stesse. È proprio qui che s’inserisce il progetto di ricerca di Christian Stockmann, professore dell’Istituto di Anatomia dell’Università di Zurigo. Il team di ricerca ha sviluppato una vaccinazione immunoterapeutica che ha come bersaglio specifico una proteina chiamata ADAM12. Questa proteina si trova principalmente nei fibroblasti attivati, cioè proprio nelle cellule responsabili della formazione dello strato protettivo fibrotico. L’obiettivo dei ricercatori era quello di attivare il sistema immunitario attraverso la vaccinazione in modo che riconoscesse, attaccasse e distruggesse i CAF senza danneggiare i tessuti sani.
La vaccinazione ha mostrato un chiaro effetto terapeutico in diversi modelli murini: i tumori sono cresciuti più lentamente e sono rimasti significativamente più piccoli. Il numero di CAF che causano la fibrosi è diminuito e con esso la quantità di tessuto connettivo denso intorno al tumore. Inoltre, il numero di alcuni tipi di cellule immunitarie nell’ambiente tumorale è cambiato: è diminuito Il numero di cellule immunitarie che promuovono l’infiammazione, mentre è aumentato il numero di alcuni sottotipi delle cosiddette cellule T. Analisi più dettagliate del tessuto tumorale hanno inoltre mostrato una maggiore attività di questi sottotipi di cellule T contro le cellule tumorali che presentano ADAM12 sulla loro superficie. Ciò indica che la vaccinazione ha innescato una reazione mirata del sistema immunitario contro il tumore.
Un rischio spesso discusso, associato alla distruzione dei fibroblasti, è che anche i tessuti sani, ad esempio le importanti cellule di sostegno dei vasi sanguigni, possono essere involontariamente colpiti. Ciò potrebbe comportare un minor apporto di ossigeno e persino favorire la crescita del tumore. In questo caso, tuttavia, si è verificato il contrario: La vaccinazione ha migliorato la struttura vascolare e ha ridotto la mancanza di ossigeno nel tumore. Ciò ha ridotto l’aggressività delle cellule tumorali e le metastasi epatiche sono comparse meno frequentemente.
In una fase successiva, i ricercatori intendono utilizzare un approccio combinato per rendere l’ambiente tumorale più suscettibile alle terapie convenzionali attraverso la vaccinazione. Studi precedenti hanno già dimostrato che la riduzione della forte formazione di tessuto connettivo nel tumore migliora la circolazione sanguigna e quindi aumenta l’efficacia della chemioterapia.
La vaccinazione ha effettivamente migliorato il flusso sanguigno verso il tumore a tal punto che il farmaco ha potuto diffondersi meglio. Rispetto alla sola chemioterapia, la distruzione delle cellule tumorali è stata significativamente più pronunciata e il numero di cellule tumorali in rapida crescita è diminuito. Ma la vaccinazione non ha influenzato solo l’efficacia della chemioterapia: i risultati iniziali in combinazione con le immunoterapie indicano che la vaccinazione può anche migliorare l’efficacia di queste terapie.
Questi risultati danno speranza e aprono una nuova prospettiva terapeutica per i pazienti affetti da cancro del pancreas, per i quali attualmente non esistono quasi opzioni terapeutiche efficaci. In futuro, la vaccinazione contro i CAF potrebbe contribuire a rendere i tumori meno aggressivi e più accessibili alla chemioterapia e all’immunoterapia.
In seguito, i ricercatori vorrebbero estendere le loro indagini ad altri tipi di cancro con un ambiente tumorale fibrotico, come il cancro del fegato, dello stomaco, dell’esofago, del colon o della cervice. I ricercatori intendono inoltre condurre ulteriori ricerche su quali sottotipi di fibroblasti siano particolarmente rilevanti per il progredire delle malattie tumorali. Tutti questi risultati saranno utilizzati anche per preparare studi clinici per valutare la sicurezza e l’efficacia della vaccinazione nell’essere umano.
Numero del progetto: KFS-5402-08-2021
Pubblicazione:
Chen J., Sobecki M., Krzywinska E., Thierry K., Masmoudi M., Nagarajan S., Fan Z., He J., Ferapontova I., Nelius E., Seehusen F., Gotthardt D., Takeda N., Sommer L., Sexl V., Münz C., DeNardo D., Hennino A., Stockmann C.: „Fibrolytic vaccination against ADAM12 reduces desmoplasia in preclinical pancreatic adenocarcinomas.“ EMBO Mol Med. 2024 Dec;16(12):3033-3056. doi.org/10.1038/s44321-024-00157-4
| Il progetto è stato reso possibile dalla Ricerca svizzera contro il cancro in collaborazione con altre sei fondazioni. In particolare, ricordiamo la Fondazione Anne e Peter Casari-Stierlin, la Fondazione Schwab Seubert e la Fondazione Werner Geissberger. |
